.svg)
Абстрактный
Варианты лечения и лечения рака весьма ограничены в таких обстоятельствах, как когда опухоль неоперабельна, при раке головного мозга, когда лекарства не могут проникнуть через гематоэнцефалический барьер, или когда нет специфической для опухоли мишени для генерации эффективных терапевтических антител. Несмотря на то, что электромагнитные поля (ЭМП) в медицине используются в терапевтических или диагностических целях, использование неионизирующих ЭМП для лечения рака является новой концепцией. Здесь мы суммируем историю ЭМП с 1890-х годов до новых и новых инновационных методов, направленных на лечение рака с помощью неионизирующего излучения.
Ключевые слова
Радиочастота, Амплитудная модуляция, Рак, TheraBionic, Novocure, Радиочастотная абляция, История, Радар, Обзор
В этом обзоре мы суммируем текущие технологии, которые используют неионизирующие РЧ ЭМП для лечения рака, и существующие исследования, которые потенциально могут прояснить механизмы, лежащие в основе их противоракового действия. К ним относятся нагревание / абляция ткани, изменение формирования митотического веретена и специфическая для каналов передача сигналов кальция. Мы также обсуждаем развитие этих технологий и области исследований, рассматривая историю радиочастотных электромагнитных полей.
Представление о том, что электромагнитное излучение ( спектр ЭМП см. На рисунке 1 ) может иметь биологическое воздействие, выделяя тепло в тканях, возникло в 1890-х годах, когда электричество стало вырабатываться в контролируемой форме. Арсен д’Арсонваль был одним из первых, кто идентифицировал повышение температуры и метаболизма микробной клетки, контактирующей с электричеством, а затем, вместе с Альбертом Чарреном, он сообщил об ослаблении дифтерийных и гнойных токсинов под действием излучения с частотой 2 x 10. 3 цикла в секунду (200 кГц) без значительного повышения температуры ( 1-3 ). В 1924 году было показано, что когда опухолевые растения подвергались воздействию ультракоротких волн, опухоли сначала быстро росли, а затем полностью и выборочно некрозы ( 4). Несколько лет спустя появилось сообщение о том, что злокачественные опухоли у мышей могут быть уничтожены токами очень высокой частоты (VHF) ( 5 ). Эти отчеты также открыли широкую дискуссию о преобладающих тепловых и нетепловых воздействиях на живые ткани ( 6-8 ). Это научное исследование в основном проводилось в медицинской среде, которая интересовалась терапевтическим применением.
Открыть в программе просмотра рисунковСкачать
Рисунок 1. Спектр ЭДС. По мере увеличения частоты и энергии длина волны уменьшается. Множественные предметы, имеющие отношение к медицине, и общие события окружающей среды отображаются в соответствующем диапазоне электромагнитного спектра ( 15 ).
Примерно в то же время изобретение магнетрона с расщепленным анодом (исследовательские лаборатории General Electric, Нью-Йорк, 1920; Альберт В. Халл) и, в основном, клистрона (Стэнфордский университет 1938 года; братья Вариан, В.В. Хаузен и Д.Л. Вебстер), которые дали более высокие результаты. частоты и выходная мощность, привели к разработке новых генераторов микроволновой энергии и расширили возможности их использования ( 9 , 10). Хотя в 1937 году это интересовало врачей клиники Мэйо, мощность была слишком низкой для терапевтического использования. Со временем уровни мощности начали увеличиваться, и в 1938 году магнетрон мог производить мощность в 100 ватт, затем в 1939 году было обнаружено, что клистрон может производить несколько сотен ватт мощности. Когда мощность стала достигать уровня, достаточно высокого для терапевтического использования, магнетрон и клистрон «загадочным образом» стали недоступны ( 11 ). Лишь намного позже было обнаружено, что разработка магнетрона и клистрона предназначалась для военного применения только во время Второй мировой войны, в частности для радаров, которые не казались вредными для персонала ( 12 ). В частности, разработка многорезонаторного магнетрона с воздушным охлаждением (Бирмингемский университет 1940, Англия; Джон Рэндалл и Гарри Бут) сыграла очень важную роль в совершенствовании радара ( 13 ). В том же году этот многорезонаторный магнетрон был доставлен в Соединенные Штаты, после чего были разработаны лампы, которые могли выдавать выходную мощность до одного миллиона ватт ( 14 ). Микроволны, которые могли создавать эти новые трубки, обладали оптическими свойствами, которые могли отражаться, преломляться и дифрагировать. Магнетрон резонатора широко использовался союзниками в радиолокационной технике; клистрон предпочитают немцы. Влияние войны на исследования, без сомнения, было важным.
В 1946 г. микроволновый генератор (резонаторный магнетрон) стал доступен в клинике Мэйо для возобновления исследований на живых животных ( 11 ). Гораздо более тщательное исследование потребовалось провести с использованием микроволновой энергии, чтобы понять, как она действует и ее возможное безопасное место в медицинской терапии ( 16 ). В 1950-е годы предпринимались значительные усилия по изучению биологических эффектов микроволнового излучения и возможных вредных воздействий на человеческий организм, поскольку «они находят важное применение в оборонных проектах, промышленных разработках и фундаментальных физических исследованиях» ( 17).). В отчете 1957 года описывается смерть человека, находившегося в прямом луче передатчика радара. Сообщалось, что мужчина испытал ощущение жара, которое быстро стало невыносимым менее чем за минуту. В течение 30 минут у него появились острая боль в животе и рвота, что потребовало хирургического вмешательства в брюшную полость и откачивания примерно 500 мл серозно-геморрагической жидкости с удалением аппендикса, который оказался гангренозным. Послеоперационное течение поначалу было хорошим, но вздутие живота повторилось, и воспаление кишечника с потрошением раны привело пациента к смерти через десять дней после инцидента ( 18 ). Это усилило значительный интерес к исследованиям биологических аспектов воздействия радиочастотного электромагнитного поля (РЧ ЭМП) (19 ). Должностные лица правительства США и коммерческие компании, такие как руководитель научно-исследовательской лаборатории артиллерийских ракет, Sylvania Electric Company и телефонные лаборатории Bell, начали делать заявления, связанные с нежелательными эффектами мощных радаров, для которых должны быть установлены пределы безопасности. быть определенным ( 1 , 19 ). В марте 1959 года Национальные институты здравоохранения провели эксперименты по определению эффектов воздействия на мозг обезьяны с близкого расстояния радиоволнами высокой интенсивности, о которых было сообщено в подкомитет по ассигнованиям Палаты представителей. При исследовании мозга десяти обезьян, погибших во время экспериментов, патологических причин смерти обнаружить не удалось. В отдельной группе из 10 обезьян, воздействие которых было сокращено до смерти, у обезьян были судороги, напоминающие болезнь Паркинсона у людей ( 20 ). Еще одним важным аспектом исследований было выявление нетеплового неионизирующего биологического действия живой ткани ( 21 ).
В 1968 году Джеймс Р. Хамер сообщил, что у 29 человек, подвергшихся воздействию синусоидальных электрических полей с величиной поля четыре вольта на метр в диапазоне частот 2–12 герц, время реакции оказалось примерно на 1,6 миллисекунды быстрее во время « поле включено »по сравнению с условиями« поле выключено ». Эксперименты показали, что эффекты были частотно-чувствительными, а не только из-за наличия поля ( 22 ). Эта работа была ярким примером, показывающим, что воздействие низкочастотного электрического поля низкого уровня может воздействовать на биологическую систему нетепловым и неионизирующим образом.
В 1969 году Гавалас, Уолтер, Хамер и Адей сообщили, что воздействие синусоидальных электрических полей низкого уровня и низкой частоты оказывает влияние на поведение и характер электрической активности (ЭЭГ) мозга обезьян. В поведении обезьяны проявляли более короткую взаимную реакцию (время между сигналом и поведением реакции, т. Е. Нажатие рычага перед каждым субъектом) при воздействии электрических полей 7 циклов в секунду, но не 10 циклов в секунду. Результаты ЭЭГ показали увеличение мощности в процентах на частоте полей для гиппокампа, но менее стабильно в миндалевидном теле и центральной медиане (структуры мозга, используемые для записи ЭЭГ и измерения мощности в процентах). Процент мощности рассчитывается путем усреднения спектральной интенсивности и когерентности для каждой структуры мозга. «Согласованность, Параметр рассчитывается путем анализа согласованности между наложенным полем и активностью в каждой структуре, а также между самими структурами мозга. «Спектральная интенсивность» — это специализированный статистический тест влияния наложенного поля на регистрируемую активность. Повышенная процентная мощность в некоторых структурах мозга наблюдалась в двух разных условиях, одно составляло 7 циклов в секунду, а другое — 10 циклов в секунду, ранее сообщалось, что частотное воздействие использовалось Хамером и определено как влияющее на время реакции человека. (23 ).
В 1973 году Бавин, Гавалас-Медичи и Адей изучали влияние воздействия низкоинтенсивных электромагнитных полей очень высокой частоты (VHF-147 МГц) с амплитудной модуляцией на биологически значимых частотах (1-25 Гц) на кошек с хронически имплантированными электродами. Чтобы свести к минимуму вмешательство в УКВ-поля из-за поведенческих реакций и / или грубых движений тела, кошки подвергались определенному шаблону кондиционирования определенных участков мозга. Это было достигнуто путем прямого кондиционирования определенных паттернов в определенных участках мозга, что затем позволило бы рассматривать явное поведение как коррелят условной реакции ( 24 ). Авторы обнаружили, что VHF низкого уровня, модулированный по амплитуде на определенных частотах, оказывает заметное влияние на условные определенные ритмы мозга (повышенная регулярность паттернов, обострение спектральных пиков вокруг центральной частоты ответа, чрезвычайно длительное сопротивление угасанию). Эта работа привлекла внимание к области нетепловой биологической реакции на ЭМП, показав изменения в волновых паттернах мозга. До этого времени большая часть работы была выполнена российскими и восточноевропейскими исследователями, хотя Гавалас и др ., 1970, возможно, были первыми, кто сообщил об изменениях электрической активности мозга ( 23 , 24 ). Основываясь на своей предыдущей работе 1975 года, Bawin et al.идентифицировали усиленный отток кальция из ткани головного мозга цыплят в пробирке после воздействия амплитудно-модулированных (AM) радиочастотных (RF) волн. Этот эффект, по-видимому, происходил без участия нагревания и, по-видимому, опосредован высвобождением кальция. В частности, радиочастотно-зависимый отток кальция из мозга цыплят был зарегистрирован только тогда, когда несущая волна (147 МГц) была синусоидально-амплитудно-модулированной (см. Рисунок 2, например, амплитудная модуляция) на определенных частотах 6, 9, 11, 16 и 20 Гц. Никаких изменений оттока по сравнению с контролем не было обнаружено без модуляции или при модуляции 0,5, 3, 25 или 35 Гц ( 25 ). Другой, более ограниченный отчет группы Bawin показывает, что ЭДС 450 МГц, амплитудно-модулированная с частотой 16 Гц, увеличивает высвобождение кальция в узком интервале интенсивностей ( 26 ). Кроме того, когда мозг цыплят обрабатывали цианидом (соединение, которое предотвращает перенос электронов в цитохром, останавливая метаболизм), отток кальция все еще происходил, что указывает на то, что отток кальция, зависящий от амплитудной модуляции, не зависит от метаболических процессов. Эти открытия послужили экспериментальной основой, которая позволила предположить молекулярный механизм, объясняющий работу Бавина и др . (1973) по ингибированию и возбуждению коры головного мозга кошек, а также работы Хамера, Гаваласа и Субботы ( 22 , 25). , 27 ,28 ).
Открыть в программе просмотра рисунковСкачать
Рисунок 2. A и B. Сигнал несущей радиочастоты как функция времени (горизонтальная ось). A. Физический вид неизмененного несущего сигнала (т. Е. Радиочастотной волны) и амплитудно-модулированного несущего сигнала. B. Амплитудно-модулированный несущий сигнал, показывающий глубину модуляции и частотную постмодуляцию ( 29-31 ).
Вслед за работой Бавина внимание стало уделяться молекулярному механизму воздействия ЭМП на биологические системы и пониманию того, что демодуляция ЭМП может объяснить такой механизм.
В 1980 году Blackman et al. независимо воспроизвели работу Bawin et al. показав, что отток кальция из головного мозга цыплят происходит в оконном, синусоидально-амплитудно-модулированном, частотно-зависимом режиме ( 32 ). Более того, Блэкман опирался на исследования, проведенные Bawin et al. и показали, что отток кальция зависит от конкретных амплитудных модуляций независимо от несущей волны (50 МГц). Важно отметить, что Blackman et al. подтверждены конкретные «окна частоты модуляции», при которых происходит отток кальция. Они также продемонстрировали, что такие эффекты возникают только при определенных уровнях воздействия мощности и зависят от амплитудной модуляции; эффект, впервые обнаруженный Bawin et al.(1975) ( 25 , 33 , 34 ).
В 1984 году Датта и др. опубликовали работу, посвященную ионам кальция и их взаимосвязи с микроволновым излучением (915 МГц) с синусоидальной амплитудной модуляцией (80%) или без нее (80%) при 16 Гц при различных удельных скоростях поглощения (SAR). Они обнаружили, что в клетках нейробластомы человека (IMR-32) отток кальция происходит в зависимости от частоты и мощности и амплитудной модуляции. В частности, было обнаружено, что значительный отток ионов кальция происходит при двух значениях SAR 0,05 и 1 мВт / г амплитудно-модулированного (16 Гц AM) микроволн (несущая волна 915 МГц) по сравнению с неэкспонированными образцами, что дополнительно подтверждает работу Бавина, Адей, Блэкман и Джоинс ( 35). Дополнительное подтверждение этого явления было предоставлено в 1990 году Шварцем, который сообщил об увеличенном высвобождении ионов кальция из изолированных, бьющихся сердец лягушек только при воздействии ЭДС 240 МГц, синусоидально модулированной по амплитуде с частотой 16 Гц, но не при воздействии на 0,5 Гц или когда ЭДС была немодулированной ( 36 ).
Исследования и разработки ЭМП в биологических системах длились более 100 лет, от д’Арсонваля до Второй мировой войны и оттока кальция, и теперь мы начинаем видеть рост терапевтического нетеплового, неионизирующего воздействия ЭМП. В этом обзоре мы выделяем некоторые из самых инновационных и многообещающих терапевтических исследований, которые в настоящее время проводятся в области рака.
4.1. Нано-радиочастотная абляция (NaRFA)
Неионизирующие радиочастоты (РЧ) излучение представляет собой общий подход термотерапии используется в клинической онкологии ( 37 ) .В частности, (РФ) подход радиочастотной абляции в гипертермии (температуры выше 47 ø C) будет подвергать ткани — мишени до высоких температур , чтобы уничтожить ткань непосредственно или сделать раковые клетки более восприимчивыми к другим методам лечения (тепловой сенсибилизации, 41- 45 о с) ( 37 ) ( Таблица 1). Хотя этот метод действительно показывает успех, РЧА — это локализованный и инвазивный метод, при котором игла проникает непосредственно в опухоль. Несмотря на то, что этот метод очень эффективен и широко используется, особенно для лечения печени (первичных или метастатических), почек, печени и ряда других новообразований, это показание ограничено размером опухоли и локализацией опухоли ( 38 , 39 ). Близкое расположение опухоли к желчевыводящим путям или кровеносным сосудам считается противопоказанием к ее применению. Более того, нацеливание на локализованную ткань и выбор подходящего или эффективного метода доставки тепла остается проблемой. Множественные источники энергии для доставки тепла включают микроволны, радиочастоты, лазер и ультразвук ( 37 ). Здесь мы кратко резюмируем несколько новых применений радиочастотного воздействия как метода локализованного РЧА с использованием наночастиц.
Таблица 1. Краткое изложение методов радиочастотного лечения, используемых в онкологии.
| Модальность | Показания / Способ доставки | Механизм действия |
| Радиочастотная абляция ( 37-39 ) |
Преимущественно используется для лечения метастазов в печени. Лечение проводится во время хирургического вмешательства. | Некроз опухоли путем термической абляции |
| Novocure ( 55 , 73 , 74 ) | Лечение глиобластомы после удаления опухоли и лучевой терапии. Лечение проводят в течение 18 часов ежедневно с помощью электродов, приклеенных к коже. | Нарушение митотического веретена в пролиферирующих раковых клетках. Точный молекулярный механизм неизвестен |
| Терабионик ( 31 , 49 , 52 ) | Лечение запущенного ГЦК с воздействием на первичную опухоль и ее метастазы. Лечение проводится 3 часа в день с помощью антенны в форме ложки, помещаемой во рту пациента, которая передает ЭМП на все тело. | Прямой антипролиферативный эффект раковых клеток. Нарушение митотического веретена. Точный молекулярный механизм неизвестен |
Нано-радиочастотная абляция (NaRFA) — это экспериментальный метод неинвазивной РЧА, способный повысить эффективность термического повреждения опухолей при минимальном повреждении нормальных здоровых тканей. Для этого в опухоли загружаются наночастицы, которые усиливают преобразование внешнего источника энергии (RF) в тепло, создавая гипертермию наизнанку. Это возможно, потому что радиочастотные поля могут проникать глубоко в тело без необходимости инвазивной процедуры ( 37 ). Одним из таких примеров NaRFA являются наноматериалы на основе углерода. Одностенные углеродные нанотрубки (ОСНТ) можно модифицировать для повышения эффективности за счет повышения специфичности за счет поверхностной инженерии ОСНТ, чтобы они имели лиганды, которые могут нацеливаться на рецепторы, специфичные для раковых клеток ( 40 , 41В исследовании, проведенном Gannon et al. Радиочастотное воздействие SWNT вызывало цитотоксичность раковых клеток in vitro и in vivo, при этом оно хорошо переносилось кроликами с опухолями. Второй пример можно найти в металлических наночастицах с углеродным покрытием (C-Co-NP). C-Co-NP представляют собой ферромагнитные наночастицы кобальта, декорированные углеродным графитом, размером 7 нм ( 40 ). Было показано, что эти наночастицы эффективно проникают в клетки HeLa, и при воздействии радиочастотных импульсов 350 кГц наночастицы выделяют локализованное тепло, процесс, который зависит от мощности RF и концентрации наночастиц. Обработанные клетки HeLa показали фрагментацию ДНК, разрыв ядра и распад мембраны ( 40Дополнительный пример можно найти в работе Тамарова и др. и их использование наноматериалов на основе кристаллического кремния (Si). Водная суспензия наночастиц Si способен генерировать температуру выше 45-50 ö C при воздействии на 27 МГц ВЧ ЭМП ( 41 ) наночастицы .Moreover, Si являются биосовместимыми и биоразлагаемыми в биологических тканях, разлагающихся в ортокремниевой кислоты, Si (OH) 4 , который будет выводиться через мочевыводящие пути. Работа in vivo показала ингибирование роста опухоли и привела к уменьшению объема опухоли ( 42 ).
4.1.1. Механизм действия нано-радиочастотной абляции (NaRFA)
Выработка тепла в наночастицах при воздействии слабых радиочастотных полей остается спорной темой ( 37 , 43 ). Доминирующим механизмом радиочастотного нагрева является джоулева нагрев (тепло, выделяемое из-за удельного сопротивления наночастицы; мощность (P) рассеивается в виде тепла, и учитывая, что I — электрический ток, а R — сопротивление, P = I 2 R ). Не сообщалось об оптимальных радиочастотных условиях для эффективного нагрева, и сообщалось о мощности в диапазоне от 40 до 800 Вт ( 37 , 40 , 44 ). Ряд других факторов, таких как электрическая проводимость, размер, форма и концентрация наночастиц, вносят свой вклад в к тепловым эффектам ( 37Хотя такие системы, как NaRFA, кажутся многообещающими, следует отметить, что существует потребность в дополнительных клинических данных in vivo , а также в технологических усовершенствованиях для уменьшения нежелательного повреждения тканей и повышения специфичности наноматериала по отношению к мишени ( 37 , 40). Более того, в настоящее время существуют как минимум две другие отдельные радиочастотные технологии, которые не нуждаются в наночастицах и показали полезную активность у онкологических больных.
4.2. TheraBionic TM : AM RF EMF для конкретных опухолей
В течение 1990-х годов Pasche et al. продемонстрировали, что интрабукальное введение низких и безопасных уровней РЧ-ЭДС 27,12 МГц с амплитудно-модулированной частотой 42,7 Гц вызывает сон у здоровых пациентов, но не улучшает сон у пациентов с диагнозом бессонница ( 45 , 46 ). , когда пациенты с диагнозом бессонница лечились одним и тем же сигналом-носителем, модулированным по амплитуде на четырех разных частотах (2,7 Гц, 21,9 Гц, 42,7 Гц и 48,9 Гц; то есть модуляция, специфичная для бессонницы), у них наблюдалась более короткая латентность сна, более длительный общий сон время, повышенная эффективность сна и увеличенное количество циклов сна по сравнению с контролем ( 47 , 48В начале 2000 года Паш и Барбо выдвинули гипотезу, что частоты модуляции, специфичные для опухоли, могут быть использованы для лечения рака. В 2009 году Barbault et al. опубликовали результаты своих исследований, чтобы определить, могут ли опухоли быть чувствительными к определенным РЧ-ЭМП, модулированным на определенных частотах. Используя устройства, излучающие несущую частоту 433 МГц или 27 МГц, авторы подвергли 163 пациентов с диагнозом рака воздействию РЧ-ЭМП с амплитудной модуляцией в диапазоне от 0,1 Гц до 114 кГц, и результаты исследования были замечательными ( 49). Авторы сообщили, что у больных раком, но не у здоровых пациентов, наблюдались изменения электрического сопротивления кожи, амплитуды пульса и артериального давления (биологическая обратная связь) при воздействии на подмножество очень дискретных частот модуляции. Интересно, что пациенты с одним и тем же типом опухоли проявляли биологическую обратную связь при воздействии одних и тех же дискретных частот модуляции, создавая набор частот, специфичный для типа опухоли. Более того, большинство частот, обнаруженных для любого данного типа опухоли, были специфичными только для этого типа опухоли, и было обнаружено, что только 4 частоты (1873,5 Гц, 2221,3 Гц, 6350,3 Гц и 10456,4 Гц) перекрываются в нескольких типах опухолей, в частности, при раке груди, гепатоцеллюлярном карцинома, рак простаты и рак поджелудочной железы ( 49После определения частоты авторы предложили определить, будет ли лечение с недавно обнаруженными наборами частот, специфичных для опухолей, для соответствующих онкологических пациентов, иметь терапевтический эффект, и поэтому авторы предложили сострадательное лечение пациентам с ограниченными терапевтическими возможностями. Опять же, результаты были замечательными: из шестнадцати пациентов, подлежащих оценке на предмет ответа, у одного пациента с гормонорезистентным раком молочной железы с метастазами в надпочечники и кости полный ответ длился 11 месяцев. У одного пациента с гормонорезистентным раком молочной железы с метастазами в печень и кости был частичный ответ в течение 13,5 месяцев, у четырех пациентов было стабильное заболевание продолжительностью более: 7 лет (рак щитовидной железы метастазировал в легкие), 5,1 месяца (немелкоклеточный рак легких. ), 4,1 месяца (метастатический рак поджелудочной железы в печень) и 4.15 , 49 ) .Эти результаты показывают, что лечение не только влияет на первичную опухоль, но также может лечить метастатические опухоли, подразумевая, что это лечение является системным.
Основываясь на своих выводах 2009 года, Коста и др.провели одиночную группу; одноцентровое открытое исследование фазы I / II у пациентов с запущенной гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК). В этом исследовании более 75% пациентов имели радиологические доказательства прогрессирования заболевания, а половина пациентов имела плохую функцию печени с ограниченными вариантами лечения на момент начала лечения. Все пациенты подвергались воздействию электромагнитных полей, модулированных по амплитуде на частотах, характерных для ГЦК. В общей сложности 41 пациент с прогрессирующим ГЦК и болезнью Чайлд-Пью A или B был набран и лечился самостоятельно три раза в день в течение 60 минут (180 минут) до прогрессирования заболевания или смерти, а визуализирующие исследования проводились каждые восемь недель. Результаты подтвердили первоначальный опыт использования того же устройства: у четырех пациентов был объективный ответ опухоли. У одного пациента с предшествующим прогрессирующим заболеванием наблюдался устойчивый почти полный ответ, продолжающийся более 5 лет, а у четырнадцати пациентов заболевание было стабильным более 6 месяцев. Средняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) составляла 4,4 месяца (95% ДИ: 2,1–5,3), а медиана общей выживаемости (ОВ) составляла 6,7 месяцев (95% ДИ: 3,0–10,2). Анализ подгруппы пациентов со схожими диагностическими критериями, которые применялись в исследованиях фазы III, таких как SHARP и исследования сорафениба в Азиатско-Тихоокеанском регионе (Llovetи другие. , 2008; Cheng et al. , 2009), т. Е. Подтвержденное биопсией заболевание и оценка заболевания с помощью КТ, показывает частоту объективного ответа (ОР) по RECIST 18,2% (2/11) и медианное значение ВБП и ОВ 4,9 месяца (95% ДИ .6 до 10,8 месяцев) и 10,8 месяцев (95% ДИ от 2,1 до 34,0 месяцев) ( 50 , 51 ). В целом, было шесть длительно выживших с OS более 24 месяцев и четыре долгосрочных выживших более трех лет. Несмотря на длительную продолжительность лечения и плохую функцию печени у большинства пациентов, лечение хорошо переносилось, и о токсичности 2, 3 или 4 степени по NCI не сообщалось ( 31 ).
Для дальнейшей оценки результатов, полученных в результате работы Barbault et al. (2009) и Коста и др. (2011), Циммерман и др. (2012) провели исследования in vitro, чтобы выяснить механизм этой новой терапии. Используя специально разработанные устройства экспонирования для воспроизведения настроек клинического воздействия, Zimmerman et al.исследовали, будет ли затронута пролиферация линий клеток HCC (HepG2 и Huh-7), рака груди (MCF-7) и соответствующих незлокачественных THLE-2 (представляют нормальные клетки печени), MCF-10A (представляют нормальные клетки груди). с помощью специфической для опухоли модуляции RF EMF, которые были обнаружены в клинических условиях. Используя специфичные для опухоли RF EMF по сравнению с контрольным воздействием, состоящее из случайно выбранных частот модуляции в том же диапазоне, что и специфические для рака частоты, авторы обнаружили, что специфичные для опухоли частоты способны подавлять пролиферацию раковых клеток при соответствующем использовании, например, HCC. -клеточные линии, подверженные HCC-специфическим частотам. Тем не менее, когда HCC-специфические частоты использовались на клетках рака груди или наоборот, не было отмечено ингибирования пролиферации. Более того, Частоты, специфичные для HCC и рака груди, не подавляли пролиферацию клеток THLE-2 или MCF-10A, соответственно. Эти результаты привели к выводу, что воздействие специфичных для опухолей РЧ-ЭМП не только оказывало ингибирующее действие на пролиферацию клеток, но и действовало специфично для рака, по-видимому, не влияя на нормальные здоровые клетки (15 , 52 ) .Авторы также обнаружили, что формирование митотического веретена было значительно нарушено в HCC-специфически обработанных клетках HepG2, и было обнаружено, что гены, связанные с миграцией ( PLP2) и инвазией ( XCL2), значительно подавляются, как показано с помощью RNA-seq и подтверждено. методом КПЦР ( 52 ). Точный механизм действия этого нового терапевтического подхода неизвестен.
4.3. Novocure TM
NovoTTF-100A (торговая марка Optune®) — это устройство, которое подает маломощные (1-3 В / см), промежуточные частоты (100-300 кГц) электрические поля для лечения опухолей (TTFields) с помощью массивов датчиков, которые прикладываются непосредственно к кожа головы ( 53-55Система Novo TTF-100A замедляет рост опухоли и подавляет митоз. Более конкретно, было показано, что TTFields разрушает клетки глиобластомы во время митоза, что приводит к апоптозу, анеуплоидии, асимметричной сегрегации хромосом и дефектам центриолей и митотических веретен. Кроме того, TTFields вызывает цитоплазматический стресс, который нацелен на опухолевые клетки для иммунологического разрушения и очистки. Было продемонстрировано, что TTFields подавляют пролиферацию в нескольких линиях раковых клеток, например, в меланоме человека, легких, предстательной железе, поджелудочной железе, груди и глиоме после 24 часов непрерывного воздействия. оказывает какое-либо влияние на нормальные неделящиеся клетки ( 53 , 54Кроме того, мыши с опухолями (меланома мыши и глиома крысы) также показали ингибирование роста и снижение ангиогенеза после менее чем одной недели лечения.
Optune® одобрен FDA США для лечения взрослых пациентов с гистологически подтвержденной глиобластомой ( 55 ). Активность TTFields зависит от интенсивности и частоты и обратно пропорциональна размеру опухолевых клеток. Следовательно, устройство NovoTTF может быть оптимизировано для нескольких типов опухолей, таких как аденокарцинома поджелудочной железы, рак яичников и немелкоклеточный рак легких ( 54 ). Что важно, устройство и лечение считаются безопасными, поскольку для нормально делящихся клеток потребуется другое частота установлена, чтобы иметь митотическое вмешательство, делая TTFields специфичными для делящихся раковых клеток ( 54Благодаря тому, что поля TTF являются направленными (поля TTF лучше всего работают в направлении оси разделения делящейся клетки), к пациентам применяются два последовательных направления поля за счет ношения двух пар массивов датчиков, которые генерируют поля, которые переключаются между собой. направление на 90 o. Наконец, TT-поля не ослабляются на расстоянии (ах), используемом при лечении, и на них минимально воздействуют биологические ткани. Это дает TTFields возможность покрывать большие области тела, которые обычно могут быть поражены метастазами глубоко внутри органов, при условии, что отведения расположены над метастатической областью. Клинически рекомендованное время лечения составляет минимум 18 часов непрерывного лечения в день ( 54 ).
В 2014 году Совет по мониторингу безопасности данных рекомендовал прекратить клинические испытания этого устройства на III фазе у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой после того, как было сообщено, что во время промежуточного анализа 315 пациентов, получавших стандартную химиолучевую терапию, добавляли TTFields к поддерживающей химиотерапии темозоломидом. привело к значительному увеличению выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) и общей выживаемости (ОС) ( 56В частности, медиана ВБП в популяции, получавшей лечение, составила 7,1 месяца (95% ДИ, 5,9-8,2 месяца) в группе TTFields плюс темозоломид и 4,0 месяца (95% ДИ, 3,3-5,2 месяца) в группе только темозоломида. группа; коэффициент опасности (HR) 0,62; (98,7% ДИ, 0,43-0,89); P = 0,001). Средняя общая выживаемость в популяции согласно протоколу составила 20,5 месяцев (95% ДИ, 16,7-25,0 месяцев) в группе TTFields плюс темозоломид (n = 196) и 15,6 месяцев (95% ДИ, 13,3-19,1 месяцев) в группе темозоломида. одна группа (n = 84); HR 0,64 (99,4% ДИ, 0,42-0,98); P = 0,004) ( 56 ).
4.3.1. Novocure TM TTF (поля для лечения опухолей) Механизм действия
Использование электрических полей промежуточной частоты (диапазон кГц-МГц) слишком быстро меняется, чтобы вызвать нервно-мышечную стимуляцию, и требует минимального нагрева; до середины 2000-х гг. поля в этом диапазоне считались не имеющими биологического эффекта ( 54 , 57 ). Механизм действия включает дестабилизацию микротрубочек веретена, что приводит к митотической катастрофе. Неизвестно, происходит ли этот эффект за счет прямого вмешательства добавления субъединиц тубулина в микротрубочки или за счет разрушения существующих структур микротрубочек ( 57 ). Следовательно, клетки, входящие в митоз, с наибольшей вероятностью будут реагировать на лечение и будут влиять исключительно на делящиеся клетки ( 54). , 57Кроме того, после разрушения веретена TTFields и продолжительной остановки митоза, которая может произойти, последующая гибель клеток является более вероятным результатом, чем остановка митоза, и все же до сих пор не выяснено, что изначально запускает каспазозависимый апоптоз. Данные, полученные Giladi et al. предполагает, что накопление значительной анеуплоидии в тандеме с остановкой митоза способствует снижению жизнеспособности раковых клеток ( 57 ).
Механизм (ы) действия RF EMF на биологические системы за пределами нагрева полностью не установлены. Таким образом, мы обсудим опубликованные исследования , которые будут иметь важное биологическое отношение к вероятной механистической разнице , которые могут лежать в основе два различных терапевтических возможностей , предлагаемых TTF-100A (Optune Novocure в ® ) и Therabionic TM устройство.
5.1. Соответствующая литература для Novocure / Optune®
Optune® от Novocure TM определила неправильное образование микротрубочек как ключ к ингибирующему действию на GBM. В литературе по внутриклеточной механике центриолей очевидно присутствие электромагнитных сил ( 58 ). Микротрубочки представляют собой полые цилиндры, состоящие из 13 продольных нитей. Нити представляют собой цепочки димеров альфа / бета тубулина, соединенных концом к концу, причем димеры альфа / бета тубулина имеют на концах положительные и отрицательные заряды. Во время движения нитей за счет их вибрации колебания этих заряженных димеров создают электромагнитное поле ( 58Свидетельство активности клеточного электромагнитного поля происходит во время митоза, когда пары центриолей разделяются на диаметрально противоположные стороны ядра и вытягиваются микротрубочками по направлению друг к другу, чтобы начать разделение клетки на две части ( 58 ). быть главной целью лечения и будущих исследований Novocure TM .
5.2. Соответствующая литература для Therabionic TM
Работа, описанная в 2009 году Barbault et al. отчеты бумаги , что обнаружение частот, используемых при лечении рака, было основано на измерении изменений в коже электрического сопротивления, амплитуды импульсов и артериального давления ( 49 ) .Calcium (Са 2+ ), Ca 2+ сигнальных и Са 2+ каналы являются важным элементом регуляции артериального давления и здоровья сердечно-сосудистой системы. Здесь мы выделяем работу, выполненную Buckner et al. что потенциально проливает свет на работу, связанную с ионными каналами кальция ( 59 , 60 ). Исследования, проведенные Buckner et al.показывают, что воздействие специально разработанного, слабого (2-10 мкТесла), частотно-модулированного, структурированного сигнала ЭМП, называемого сигналом ЭДС Томаса, может подавлять рост злокачественных клеток, способствуя захвату Ca 2+ через потенциал-зависимые клетки Т-типа. кальциевые каналы (VGCC) ( 61 ). Этот эффект, по-видимому, не опосредован потенциалозависимыми кальциевыми каналами L-типа ( 61 ). Шаблон Томаса-ЭДС представляет собой цифровой файл, состоящий из 849 точек, запрограммированных для доставки каждой точки в течение 3 миллисекунды. Воздействие модели Thomas-EMF в различные промежутки времени ранее было связано с анальгетическим ответом, результатом, механизм которого, как предполагалось, был обусловлен или включает в себя ионы, связывающие металлы (Ca 2+ и K + ) ( 62Кроме того, модель Thomas-EMF была разработана для воздействия на мембранную активность, связанную с эпилептическими припадками, болезненным состоянием, которое, как известно, связано с изменениями в различных типах ионных каналов (Ca 2+ , K + , Na + , GABA) ( 61 -63 ), Бакнер и др.подвергали воздействию культивируемых клеток мыши и человека (B16-BL6, MDA-MB-231, MCF-7, HSG, HBL-100, HEK293 и HeLa) или мышей (несущих опухоли с заднего фланга, которым инъецировали клетки B16-BL6) Thomas- Сигнал ЭДС (2-10 мкТл). Было обнаружено, что пролиферативное ингибирование происходит только в злокачественных клетках, например, MDA-MB-231, MCF-7 и HeLa, и у мышей, несущих опухоли, тогда как незлокачественные клетки, например, HBL-100, HEK293 и клетки HSG не были затронуты. Пытаясь понять механизм ингибирования пролиферации, Buckner et al. сообщили, что в злокачественных клетках произошло увеличение притока Са 2+ , в частности, через VGCC Т-типа, тогда как в незлокачественных клетках не было обнаружено увеличения притока Са 2+ . Кроме того, блокируя Ca 2+приток с блокаторами VGCC Т-типа, по-видимому, блокирует способность сигнала Thomas-EMF ингибировать пролиферацию клеток. Кроме того, злокачественные клетки, подвергшиеся воздействию сигнала Thomas-EMF, также демонстрировали замедленный переход в S-фазу клеточного цикла, о чем свидетельствуют временные изменения экспрессии циклина, но не демонстрировали гибели клеток или фрагментации ДНК ( 61 ). Бакнер и др. пришли к выводу, что определенные паттерны ЭМП могут влиять на биологические системы, допуская повышенный уровень цитоплазматического Ca 2+, который затем влияет на клеточный цикл за счет изменений в экспрессии циклина ( 61 , 64 , 65 ). Это обеспечивает потенциальную противораковую терапию, которая действует через T- тип VGCC, чтобы допустить несоответствующий приток Ca 2+что приводит к ингибированию пролиферации ( 61 ).
Отчеты об исследованиях, опубликованные Buckner et al. имеют отношение к лечению рака Терабионик, особенно с учетом того факта, что их первоначальная работа была сосредоточена на лечении бессонницы, болезненного состояния, которое может быть опосредовано Са 2+ и дисрегуляцией VGCC Т-типа ( 48 , 66 , 67 ) Более того, в исследованиях, проводившихся еще в 1970-х годах, было показано , что на усиленный поток Ca 2+ влияет воздействие радиочастотного излучения в зависимости от модуляции ( 68-72Следовательно, гипотетически модулированное по амплитуде радиочастотное воздействие, вызывающее кальций-зависимую противораковую специфическую реакцию, может представлять собой многообещающее, если не изменение парадигмы, направление в лечении рака ( 30 ).
В заключение, учитывая количество типов опухолей, которые в настоящее время исследуются с помощью технологии Novocure TM, в сочетании с типами опухолей, в которых Therabionic TM уже продемонстрировал некоторую эффективность, лечение, локальное или системное, опухолей с помощью электромагнитных полей все же следует рассматривать в его младенчество. Более того, как область исследований, мы ожидаем, что эти технологии будут быстро расширяться в течение следующих десяти лет и, возможно, станут таким же обычным явлением, как химиотерапия, с надеждой, что в самом худшем случае это позволит раку стать хроническим заболеванием, а не жизнью. -конечная болезнь.
Конфликт интересов: Борис Паше и Александр Барбо владеют акциями TheraBionic LLC и TheraBionic GmbH.
использованная литература
Механизм (ы) действия RF EMF на биологические системы за пределами нагрева полностью не установлены. Таким образом, мы обсудим опубликованные исследования , которые будут иметь важное биологическое отношение к вероятной механистической разнице , которые могут лежать в основе два различных терапевтических возможностей , предлагаемых TTF-100A (Optune Novocure в ® ) и Therabionic TM устройство.
5.1. Соответствующая литература для Novocure / Optune®
Optune® от Novocure TM определила неправильное образование микротрубочек как ключ к ингибирующему действию на GBM. В литературе по внутриклеточной механике центриолей очевидно присутствие электромагнитных сил ( 58 ). Микротрубочки представляют собой полые цилиндры, состоящие из 13 продольных нитей. Нити представляют собой цепочки димеров альфа / бета тубулина, соединенных концом к концу, причем димеры альфа / бета тубулина имеют на концах положительные и отрицательные заряды. Во время движения нитей за счет их вибрации колебания этих заряженных димеров создают электромагнитное поле ( 58Свидетельство активности клеточного электромагнитного поля происходит во время митоза, когда пары центриолей разделяются на диаметрально противоположные стороны ядра и вытягиваются микротрубочками по направлению друг к другу, чтобы начать разделение клетки на две части ( 58 ). быть главной целью лечения и будущих исследований Novocure TM .
5.2. Соответствующая литература для Therabionic TM
Работа, описанная в 2009 году Barbault et al. отчеты бумаги , что обнаружение частот, используемых при лечении рака, было основано на измерении изменений в коже электрического сопротивления, амплитуды импульсов и артериального давления ( 49 ) .Calcium (Са 2+ ), Ca 2+ сигнальных и Са 2+ каналы являются важным элементом регуляции артериального давления и здоровья сердечно-сосудистой системы. Здесь мы выделяем работу, выполненную Buckner et al. что потенциально проливает свет на работу, связанную с ионными каналами кальция ( 59 , 60 ). Исследования, проведенные Buckner et al.показывают, что воздействие специально разработанного, слабого (2-10 мкТесла), частотно-модулированного, структурированного сигнала ЭМП, называемого сигналом ЭДС Томаса, может подавлять рост злокачественных клеток, способствуя захвату Ca 2+ через потенциал-зависимые клетки Т-типа. кальциевые каналы (VGCC) ( 61 ). Этот эффект, по-видимому, не опосредован потенциалозависимыми кальциевыми каналами L-типа ( 61 ). Шаблон Томаса-ЭДС представляет собой цифровой файл, состоящий из 849 точек, запрограммированных для доставки каждой точки в течение 3 миллисекунды. Воздействие модели Thomas-EMF в различные промежутки времени ранее было связано с анальгетическим ответом, результатом, механизм которого, как предполагалось, был обусловлен или включает в себя ионы, связывающие металлы (Ca 2+ и K + ) ( 62Кроме того, модель Thomas-EMF была разработана для воздействия на мембранную активность, связанную с эпилептическими припадками, болезненным состоянием, которое, как известно, связано с изменениями в различных типах ионных каналов (Ca 2+ , K + , Na + , GABA) ( 61 -63 ), Бакнер и др.подвергали воздействию культивируемых клеток мыши и человека (B16-BL6, MDA-MB-231, MCF-7, HSG, HBL-100, HEK293 и HeLa) или мышей (несущих опухоли с заднего фланга, которым инъецировали клетки B16-BL6) Thomas- Сигнал ЭДС (2-10 мкТл). Было обнаружено, что пролиферативное ингибирование происходит только в злокачественных клетках, например, MDA-MB-231, MCF-7 и HeLa, и у мышей, несущих опухоли, тогда как незлокачественные клетки, например, HBL-100, HEK293 и клетки HSG не были затронуты. Пытаясь понять механизм ингибирования пролиферации, Buckner et al. сообщили, что в злокачественных клетках произошло увеличение притока Са 2+ , в частности, через VGCC Т-типа, тогда как в незлокачественных клетках не было обнаружено увеличения притока Са 2+ . Кроме того, блокируя Ca 2+приток с блокаторами VGCC Т-типа, по-видимому, блокирует способность сигнала Thomas-EMF ингибировать пролиферацию клеток. Кроме того, злокачественные клетки, подвергшиеся воздействию сигнала Thomas-EMF, также демонстрировали замедленный переход в S-фазу клеточного цикла, о чем свидетельствуют временные изменения экспрессии циклина, но не демонстрировали гибели клеток или фрагментации ДНК ( 61 ). Бакнер и др. пришли к выводу, что определенные паттерны ЭМП могут влиять на биологические системы, допуская повышенный уровень цитоплазматического Ca 2+, который затем влияет на клеточный цикл за счет изменений в экспрессии циклина ( 61 , 64 , 65 ). Это обеспечивает потенциальную противораковую терапию, которая действует через T- тип VGCC, чтобы допустить несоответствующий приток Ca 2+что приводит к ингибированию пролиферации ( 61 ).
Отчеты об исследованиях, опубликованные Buckner et al. имеют отношение к лечению рака Терабионик, особенно с учетом того факта, что их первоначальная работа была сосредоточена на лечении бессонницы, болезненного состояния, которое может быть опосредовано Са 2+ и дисрегуляцией VGCC Т-типа ( 48 , 66 , 67 ) Более того, в исследованиях, проводившихся еще в 1970-х годах, было показано , что на усиленный поток Ca 2+ влияет воздействие радиочастотного излучения в зависимости от модуляции ( 68-72Следовательно, гипотетически модулированное по амплитуде радиочастотное воздействие, вызывающее кальций-зависимую противораковую специфическую реакцию, может представлять собой многообещающее, если не изменение парадигмы, направление в лечении рака ( 30 ).
В заключение, учитывая количество типов опухолей, которые в настоящее время исследуются с помощью технологии Novocure TM, в сочетании с типами опухолей, в которых Therabionic TM уже продемонстрировал некоторую эффективность, лечение, локальное или системное, опухолей с помощью электромагнитных полей все же следует рассматривать в его младенчество. Более того, как область исследований, мы ожидаем, что эти технологии будут быстро расширяться в течение следующих десяти лет и, возможно, станут таким же обычным явлением, как химиотерапия, с надеждой, что в самом худшем случае это позволит раку стать хроническим заболеванием, а не жизнью. -конечная болезнь.
Конфликт интересов: Борис Паше и Александр Барбо владеют акциями TheraBionic LLC и TheraBionic GmbH.
использованная литература
Поделиться и цитировать
Уго Хименес , Карл Блэкман , Гленн Лессер , Вальдемар Дебински , Майкл Чан , Самбад Шарма , Коуносуке Ватабе , Хуэй-Вен Ло , Александра Томас , Дуэйн Годвин , Уильям Блэксток , Альберт Мадри , Джеймс Поузи , Родни О’Коннор , Иван Брезович , Кейт Бонин , Даниэль Ким-Шапиро , Александр Барбо , Борис Паше . Использование неионизирующих электромагнитных полей для лечения рака. Границы в бионауке-ориентир. 2018.23 (2); 284-297.
Мы рекомендуем
Вахид Салари и др., Frontiers in Bioscience-Landmark, 2018 г.
Пингли Мо и др., Frontiers in Bioscience-Landmark, 2018 г.
Надин Хоуде и др., Frontiers in Bioscience-Landmark, 2018
Стилиани А. Герониколоу и др., Frontiers in Bioscience-Elite, 2018
Петр Бусек и др., Frontiers in Bioscience-Landmark, 2018
В.А. Кобляков, Биохимия (Москва), 2019
Аббас Карими и др., Отчеты по молекулярной биологии, 2020 г.
Liye Zhou et al., Обзоры рака и метастазов, 2021 г.
Петра Брюггеманн и др., Журнал клинической медицины
Д.А. Коршунов и др., Биохимия (Москва), 2019
